副标题：脂肪烃的催化不对称碳正离子迁移

近年来，诺奖得主、德国马克斯•普朗克煤炭研究所教授BenjaminList课题组发展了一类新颖的具有受限空间结构的超强Brønsted酸催化剂——亚氨基双磷酰亚氨酸酯（IDPi），并将其成功应用于各种不对称转化中，例如烯烃的氢烷氧基化反应、氢芳基化和氢内酯化反应等等（报道一、报道二、报道三、报道四、报道五）。这种模拟酶催化作用机制、具有出色的立体选择性控制的有机催化剂，无疑是当前不对称催化领域最好用的“神兵利器”之一，也是本文的主角。这次，IDPi被用于有着超过百年历史的Wagner-Meerwein重排反应。


纯脂肪烃的对映选择性合成一直是个极具挑战性的课题。通常情况下，不对称催化中使用的典型底物和试剂都需要含有杂原子或芳香基团，以与催化剂进行特定相互作用来增强反应性，从而确保对映选择性。尽管Wagner-Meerwein重排反应应用广泛（图1a、1b），但是通过纯脂肪族碳正离子进行的催化对映选择性Wagner-Meerwein重排反应却尚未报道过。此外，Trost和Yasukata、Trost和Xie以及Jacobsen等人发展了对映选择性碳正离子迁移反应，包括通过π-烯丙基钯中间体构建手性α-乙烯基环酮（图1c），以及使用高价碘催化β-取代苯乙烯的对映选择性1,3-二氟化（图1d）。


首先，作者选择烯烃1a为模板底物于室温下反应24h来探索不同pKa的手性Brønsted酸催化剂（5mol%）的反应效果（图2a），结果显示弱酸（如：亚胺双磷酸2a）没有反应活性，亚氨基亚胺双磷酸2b反应效果较差并得到烯烃异构化产物6a。相比之下，强酸性、空间受限的IDPi催化剂2c则能以中等的转化率（69%）和高对映选择性（96:4）得到扩环产物3a，同时观察到痕量的甲基迁移产物5a（0.5%）和烯烃异构化产物6a（2%）。此外，该反应也以相似的对映选择性形成了大量的exo-产物4a，再缓慢地转化为相应的o-产物3a，这表明去质子化不是对映选择性决速步。值得一提的是，将催化剂2c的五氟苯基磺酰基换成全氟萘磺酰基（即IDPi2d）后，反应性显著提高（转化率99%）。进一步筛选后获得最佳反应条件：即1a在IDPi2d为催化剂、CHCl3（4M）为溶剂的条件下于室温反应24h，能以91%的产率和97:3值获得产物3a。为了直观地评估IDPi催化剂提供的高度受限空间作用对催化活性的影响，作者计算了埋藏体积（图2b），IDPi2d较高百分比（53%）的埋藏体积对应于较窄的口袋，这表明碳正离子在IDPi阴离子口袋内很稳定，从而补偿了传统杂原子或共振稳定的缺失。与IDPi2d相比，酸性更强的IDPi2e提供了相对较大的口袋（45%埋藏体积），进而以较差的产率获得产物3a，同时还得到较多的烯烃异构化产物6a，这表明酸性和空间受限之间的微平衡对于高化学选择性、对映体控制和整体反应性至关重要。


在最优条件下，作者对烯基环烷烃的底物范围进行了考察（图3），结果显示烯基上带有不同长度线性烷基链（3a-3e）、支链烷基取代基（3f-3h）、烯基取代基（3i）、OBn（3j）和芳基（3k）的五元环底物均能兼容该反应，以良好的产率和优异的对映选择性获得相应的扩环产物，并且对映选择性会随着烷基链的缩短而降低（3b→3a→3c→3d→3e），这与n-烷基的简单空间排斥或分散相互作用相一致。类似地，烯基上带有直链和支链烷基取代基的四元环底物（3l-3n）在IDPi2f的催化下也能有效地转化为相应的五元环扩环产物。其次，芳基取代的五元环底物（3o-3r）在IDPi2g的作用下进行反应时能以优异的产率和对映选择性获得相应的六元环产物，而芳基取代的四元环底物（3s、3t）则具有中等的产率和对映选择性。值得一提的是，产物3t经Simmons-Smith反应能以74%的产率转化为环丙烷10，氢解后便可以89%的产率得到天然产物(−)-herbertene。另外，作者还通过四氧化锇将产物3g、3n和3o转化为相应的锇酸酯，并通过X-射线衍射分析证实这些产物的绝对构型。


为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，1）13C-标记的exo产物11（99:1）在标准条件下进行反应时获得了烯烃异构化产物12，而其对映体ent-11（98.3:1.7）则以稍慢的速率转化为产物ent-12（98.4:1.6），并且在两种情况下都没有观察到[1,2]-甲基或[1,2]-正己基迁移产生的副产物（图4a）；2）烯烃异构体6a和醇13分别在标准条件下进行反应时仅以中等的产率和略低的对映选择性获得相应产物（图4b），这说明底物的反应性较弱，可能会发生替代途径（如：通过质子化醇或对映选择性较低的协同途径进行反应），或者生成碳正离子的方式可能通过非平衡过程影响随后的重排；3）13C-标记底物1a′在标准条件下进行反应并通过13CNMR谱监测反应进程（图4c），结果显示反应刚开始时几乎以等摩尔量形成o-产物3a′和exo-产物4a′，2h后exo-产物4a′缓慢转化为热力学上有利的o-产物3a′。尽管未检测到扩环后通过[1,2]-正己基迁移形成的产物3a′′，但检测到痕量甲基迁移副产物5a′（0.5%）和烯烃异构化产物6a′（2%）。此外，底物1a′和催化剂对该反应均是一级相关；4）通过在五种不同温度（15°C→55°C）下进行的反应确定了反应的热力学参数（图4d），即活化焓ΔH‡=12.5±0.5kcalmol−1、活化熵ΔS‡=−30.3±1.6kcalmol−1K−1和活化自由能ΔG‡298K=21.5±0.7kcalmol−1。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图4e）：首先，IDPi2d对烯烃1a'进行质子化并得到一个高度受限在IDPi阴离子腔内的烷基碳正离子（即紧密离子对I），通过对映选择性决定的五→六元环扩环过程获得离子对II。作者认为底物的质子化是整个反应的决速步，这是因为在反应监测过程中31PNMR谱没有观察到共价加合物。此外，离子对II经动力学去质子化得到可分离的exo-环化产物4a'，经可逆地质子化以再生离子对II，接着通过去质子化便可提供热力学上有利的o-环化产物3a'并再生催化剂2d。在扩环之前，离子对I可以异构化生成三取代产物6a'，也可以转化为甲基迁移的离子对III，其去质子化生成副产物5a'。或者，离子对II可以经历[1,2]-n-己基迁移生成离子对IV，去质子化生成副产物3a″。类似地，离子对II也会发生[1,2]-甲基迁移，然后去质子化得到副产物14a'和15a'。尽管这些假设的副反应在五→六元环扩环中没有发生，但在相应的四→五元环扩环中却观察到了[1,2]-甲基迁移和[1,2]-正己基迁移的副产物。


最后，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算（图4f），结果表明烯烃的质子化是决速步，预测自由能垒为17.2kcalmol−1；而对映选择性决定步骤是随后的五→六元环扩环过程，并且对映选择性源于受限手性口袋内非共价相互作用的平衡，这与诱导拟合模型相一致。有利的色散相互作用和C-H••O氢键似乎起着关键作用，进而导致R（TSGH）和S（TSCD）产物的最低能量过渡态的自由能相差3.0kcalmol−1，这与实验中96:4值相一致。尽管有利的扩环步骤能垒非常低，但前体构象B的总体能垒略大。此外，扩环后碳正离子的快速去质子化和能量下降的解离，从而形成最终产物3c。总而言之，这些结果与IDPi催化的重排机制一致，该机制包括以下步骤：1）决定速率的质子化；2）决定对映选择性的扩环反应；3）催化剂-底物解离后的快速去质子化形成最终产物——此机理与萜烯合成酶相似，酶催化过程中难度最大的化学步骤是碳正离子的生成，并且立体选择性由碳正离子结合位点的形状控制。

总结

本文研究团队报道了IDPi催化脂肪族烯基环烷烃的不对称Wagner-Meerwein重排反应，以良好的产率、优异的区域选择性和对映选择性获得一系列扩环的环烯烃产物。此外，机理研究表明反应的决速步是烯烃的质子化，而对映选择性的决定步骤是随后的扩环反应。毫无疑问，该策略将在脂肪族烃类的相关反应中具有很大的应用潜力。

Catalyticasymmetriccationicshiftsofaliphatichydrocarbons

,WilliamDeSnoo,,MarkusLeutzsch,NobuyaTsuji,,BenjaminList

Nature,2024,625,287-292.DOI:10.1038/s46-7

导师介绍

BenjaminList

（本稿件由吡哆醛供稿）